Колко близо сме до лечение на рак на панкреаса? Нобеловият лауреат проф. Шарп пред Dir.bg

Ние стигаме до етапа, в който ще можем да предскажем генетични заболявания, твърди медикът

08:30 | 17 август 2019 | Редактор : Калин Каменов 24 7979 Колаж: Дир.БГ/iStock by Getty Images/Guliver Photos

Носителят на Нобелова награда за медицина проф. Филип Шарп от САЩ гостува у нас за участие в конференцията "Архитектура и динамика на генома" във Варна, организирана от Университета Райс (САЩ), Института по молекулярна биология, БАН и спонсорирана от Националната научна фондация на САЩ и Фонд научни изследвания, България.

Проф. д-р Филип Алън Шарп е американски молекулярен биолог и генетик, съоткривател на РНК сплайсинга (б.р. - снаждане на гените), за което с Ричард Робъртс получават Нобелова награда за физиология и медицина през 1993 г. Проф. Шарп е бил директор на Центъра за изследване на рака към Масачузетския технологичен институт (сега Институт за интегрирани ракови изследвания Кох); ръководител на Факултета по биология и по-късно директор на института Макгавърн за изследвания на мозъка; съосновател и дългогодишен член на управителните съвети на трите биотехнологични компании: Biogen, Alnylam Pharmaceuticals, Magen Biosciences. У нас проф. Шарп участва в конференцията "Архитектура и динамика на генома" и изнесе лекция в УМБАЛ "Александровска" на тема: "РНК интерференцията и нейните медицински приложения". Рядки и животозастрашаващи заболявания ще бъдат лекувани в Александорвска болница в София с терапия, основана на откритие на Нобеловия лауреат за 1993 г. проф. Филип Шарп. Става въпрос за лечението чрез медикамент, разработен така, че компоненти в него да заглушават специфични гени, които са отговорни за тези тежки диагнози. Ето какво сподели професор Шарп за Dir.bg:

- Проф. Шарп, добре дошли в България. За първи път сте в нашата страна. Какви впечатления имате вече?
- За първи път съм в България. Аз бях в София, после във Варна и прекарах много приятно. България е много средиземноморска, но и по-европейска страна, много интересна смесица.

- Бих искал да ви задам няколко въпроса за вашата кариера и изследователска работа. Кои са най-вълнуващите развития в областта на генома?

- Най-вълнуващите развития в областта на генома са две. От клинична страна на въпроса ние стигаме до етапа, в който ще можем да предскажем генетични заболявания, с добра вероятност да идентифицираме пациенти, които трябва да следим от близо и да се намесим превантивно. Това наричам "прихващане"на заболяването. От научна страна, мисля, че сме в средата на съвсем началния стадий на нещо, което ще бъде трансформация - да гледаме на биологичните процеси като на фазови преходи и кондензати. Това ще ни заведе в света, където ще разглеждаме как клетките минават през преходи чрез сигнали и неравновесни ефекти и това ще ни доведе до разглеждането на динамиката в биологията. Ние разглеждаме цялата молекулярна и клетъчна биология като стационарно, равновесно състояние, но клетката не е в равновесие. Не е тривиално да разглеждаме динамиката и ще отнеме десетилетия, но е единствената перспектива, която е по-реалистична за това, което става в клетката.

Професор Шарп по врема на конференцията във Варна

Снимка: Дир.БГ

- В това отношение много хора се чудят какво правят тук физици с биолозите. Как според вас физиците могат да допринесат за развитието на биологията?

- Всъщност физичната общност постави началото на молекулярната биология като най-забележителния учен беше Макс Делбрук. Той беше физик с изключително положение във физичната общност преди да се заинтересува от гените. Главно той повлия на Джеймс Уотсън в сътрудничество с Франсис Крик да открият структурата на ДНК и в ранното формулиране на молекулярната биология. Ние се отклонихме и бяхме много ангажирани с генно клониране и такива неща, които станаха рутинни, но от голяма стойност. Но сега, когато получаваме все по-комплексни и по-комплексни експериментални резултати, повече и повече технологии, които ни позволяват да следим и да видим в клетката отделни молекули, минаващи през динамични състояния, ние трябва да имаме физици, които да ни помогнат, както в интерпретацията, във въвеждането на нови концепции, така и с нови технологии. Това е съществено и аз мисля, че физиците се включват с голямо желание и ние ги приемаме с радост. Едно от изключителните неща на тази среща тук във Варна е, че има диалог между физиците и клетъчните биолози, химиците и учените, занимаващи се с компютърно моделиране. Това е много хетерогенна общност, наричам това конвергенция и е извънредно важно в биологията.

- Наистина, конференцията във Варна е много плодотворна и полезна. Вие получихте Нобеловата награда за откриването на интроните и алтернативния сплайсинг (б.р. - снаждане на гените). Кои са последните развития, базирани на Вашите изследвания?

- В целия свят има 3-4 души, които вярват, че възникващите фазови преходи и кондензати ще са голяма част от процеса на сплайсинг. Аз срещнах неразбиране преди 25 години, защото не съществуваше концепция за това, което наблюдавахме, а сега има концепция и напредък. Но интересното е, че сплайсингът беше открит преди 41 години, имаме последователността на човешкия геном от 15-16 години, но до преди 2 години наистина не знаехме природата на малките РНК молекули в отделните клетки. Клетката е основната единица на биологията, там се извършва алтернативния сплайсинг, водещ до изоформи, които са много важни. В мозъка почти всяка клетка е различна от всяка друга клетка и ние сме в епохата на технологиите, когато можем да наблюдаваме този алтернативен сплайсинг в тъкани, които са също толкова хетерогенни, колкото мозъка. Аз имам бивш пост-докторант в университета в Торонто, който изучава микроекзоните. Аз не знам какво означават и съм сигурен, че и той не знае, но са корелирани с аутизъм. Така че има много индикации, че от алтернативния сплайсинг ще научим много интересни неща. Ние сме точно в момента, когато технологиите ще ни помогнат за това.

- Как успяхте да направите този преход от фундаментални изследвания към лекуването на редки заболявания?

- Моят пръв опит с пренасянето на научни резултати към клиничната практика беше през 1978 година, точно когато рекомбинантните ДНК технологии, ДНК секвенирането и ДНК синтезата се събраха и ни позволиха да създадем синтетични клетки. С колегата Гилбърт в Харвард и други европейски биолози създадохме Биоген, третата най-стара биотехнологична компания и сега е най-старата независима биотехнологична компания в света. Нашата мотивация беше съществуването на тази фундаментално важна нова наука. Никой не разбираше как може тя да се транслира в частния сектор. Трябваше да наемем пост-докторанти и докторанти от лабораториите, които знаеха как да практикуват тази наука и създадохме групи. Нямаше никой друг, голямата фармацевтика не искаше да поеме риска и така ние организирахме компания. Сега, около 40 години по-късно, компанията има 6-7 хиляди работници и е изключително успешна.

Същото стана в по-ново време, през 2001-а, след като бе открита РНК интерференцията (през 1998) от Андрю Файър. Всеки път, когато кажа "Андрю Файър", аз добавям, че той беше мой докторант. Анди и Крег Мело откриха, че ако сложиш двойноверижна РНК молекула в червей, то тя може да заглуши даден ген. Ние нямахме концепция за връзката между двойноверижната РНК и някаква активност в клетката, която може да заглушава гени, и така група от учени от МИТ - Томас Тушл, Фил Замор, Дейвид Бартъл, разработиха биохимията на този процес за около година и половина. В същото време беше открито, че малките РНК молекули регулират нашите гени, така че знаехме, че имаме биохимичен път, по който малка РНК молекула може да заглуши ген. В същото време, през 2003-а, човешкият геном беше завършен. Така ние имахме последователностите на всички приблизително 23 хиляди човешки гени и технология, която може от тази последователност да направи лекарство. И предизвикателството беше дали можем да накараме РНК в клетката да заглуши ген. Ние създадохме компанията наречена Alnylam Pharmaceuticals, доведохме много хора с опит, назначихме биотехнологично CEO (изпълнителен директор биотехнолог) с опит. И сега, след 16 години, имаме одобрено лечение за заболяване наречено Familial Amyloid Polyneuropathy, причиняващо се от натрупването на белтъка транстиретин. Това е мутантен ген, който прави мутантен белтък, натрупващ се в невроните и водещ до сърдечна недостатъчност. Белтъкът се произвежда в черния дроб и ако можем да доставим тези РНК-и ефективно в черния дроб, можем да спрем развитието на заболяването.

Всъщност състоянието на пациентите се подобрява, когато се лекуват с това лекарство. Аз изнесох лекция в София на път за тук. Беше трудно и емоционално, защото в залата имаше 20 пациенти. Можех да кажа от начина, по който влязоха, че те са в различни стадии на заболяването, губещи способността си да вървят, да функционират. Някои от тях са университетски преподаватели в България. Един от тях дойде при мен след лекцията. Беше ме снимал и направил картички, които аз да разпиша, за да ги раздава на хората и да се опита да получи повече подкрепа за това лечение. Той самият страда от сърдечна недостатъчност и това заболяване. В една област на България населението има специфичен белтък, поради който болестта при тези пациенти се развива много бързо. За тези пациенти това е чудотворно лекарство и няма нищо друго като него. Наистина е изключително удовлетворяващо да видиш как науката, фундаменталната наука, може да заглуши ген в червеи и да стигне чак до човека. Това се случва отново и отново и отново. Фундаменталните изследвания отнемат години, трябва да се изследва, да се открият връзките, но почти винаги те водят до момент, в който можем да подобрим живота на пациентите.

- Вие сте също председател на научния съвет на фондацията "Stand Up 2 Cancer" (SU2C), която дава много средства за приложни и фундаментални изследвания. Според вас, колко далече сме от лечението на рака, например рак на панкреаса?

- Аз съм председател на научния съвет на фондацията "Standup 2 Cancer" от сформирането на фондацията. Фондацията се сформира от група успели жени в Холивуд - Шери Лансинг, Лора Зискин, много успешни в производството на съоръжения за снимане на филми, и други жени, които искат да помогнат да се ускори прогреса в лечението на рака и контрола на заболяването. Концепцията беше изградена около идеята за сътрудничество в цялата страна, целия свят, като избираме водачите в определена област, обединявайки лекари с учени от фундаменталните науки. Имаме дриймтийм, работещ 4-5 години, в много случаи също подкрепян и от някой друг, и сме необикновено успешни. Ние имаме нови лечения за рак на панкреаса, нови лечения за рак на гърдата. Имаме една от най-големите имуно-онкологични програми в страната. Даваме повече пари за навлизането в практиката на имуно-онкологията, може би повече от Националния институт за рака от известно време, и това промени как хората се лекуват сега. Например, при меланомата 25-50% от пациентите, които сега се лекуват с имуно-онкология, преди нямаше да оцелеят и година или 6 месеца. Сега те никога не се разболяват отново.

- Да, и тази година дадоха за първи път Нобелова награда за изследвания на рака...

- Това е за първи път за 116 години, откакто Нобеловата награда се дава. Получи я Джим Алисън. Съществуват имунни Т-клетки, които чрез биоинженерство изразяват химерен антигенен рецептор (chimeric antigen receptor, CAR). Те са направени така, че да нападат специфично туморни клетки. Това работи при левкемията. Ние превръщаме рака систематично в хронично заболяване и с още повече лечения може да бъде излекуван. Това за пациентите е голяма крачка напред. Но ме питате за най-тежката ситуация, която познавам, рак на панкреаса. Моят съсед почина от рак на панкреаса, предният президент на Масачузетския Институт за Технологии, с когото бях много близък, почина от рак на панкреаса, майката на мой докторант почина от рак на панкреаса и всички те починаха в рамките на месеци. Съседът ми оцеля 6 месеца, майката - 2 години, третия човек - 3 години.

В случая на рак на панкреаса удължихме продължителността на живота на пациенти диагностицирани с 2-ра или 3-та степен рак, които са 80% от всички диагнози, от една до две години или две до три, понякога до четири, но те никога или много рядко живеят по-дълго. Ние знаем, че ако можем да хванем заболяването в първи или втори стадий, можем да излекуваме половината пациенти с хирургия и локално облъчване. Затова в SU2C работим за "прихващане"на заболяването чрез интегриране на физици, компютри, биолози и лекари. Опитваме да съберем информация за генома за цялата страна, от всички пациенти, които имаме. 10% от тях имат наследствена повреда на ДНК в гени, които поправят повреди на други гени.

Ако знаем това, в семейството на такива пациенти трябва да започнем наблюденията много рано. Ние получаваме геномна информация и медицински данни и се оказва, че много от тези пациенти имат тип 2 диабет преди рака, панкреатитът също е голям рисков фактор. Така ние интегрираме геномна и медицинска информация и резултати от сканиране, защото почти всеки в тази страна е сканиран в някакъв момент в живота си. Има преразпределение между мазнините и мускулната тъкан в много от пациентите по време на развитието на заболяването, така че ние се опитваме да интегрираме цялата тази информация, да идентифицираме пациентите и да разработим методи за сканиране, които могат да се използват във всеки град в страната, за да се намесим рано в заболяването. Аз мисля, че това е много важна инициатива и ние се опитваме да получим още ресурси за нея и събираме европейски бази данни, бази данни от застрахователните компании като Кайзер Перманенте, и всяка база данни, която можем да използваме, за да получим повече информация, която да включим в този процес.

- Предполагам, че изкуственият интелект също играе роля?

- Машинното обучение е изключително съществено в този процес. Машинно извличане на информация на човешки език е важно, защото лекарите в медицинските регистри не използват същата терминология за същото заболяване, а и в някои страни е различно. Така че трябва да можем да четем автоматично медицинските регистри, използвайки ключови думи и да интегрираме всичко. Резултатите от сканирането в бъдеще ще бъдат анализирани по машинен начин, аз съм оптимист. Аз споря с един мой колега относно машинното обучение. Неговият аргумент е, че машината само корелира данни и нищо не казва за механизма. Аз казвам, че всеки експеримент, който правя, е базиран на корелации и когато видя корелации, започвам да мисля за механизма и напредвам. Така че, ако аз мога да интегрирам повече и повече данни и да намеря повече и повече корелации, ще имам по-дълбок и по-бърз напредък. Машинното обучение в бъдеще ще бъде интегрирано с механизмите, това е нещото, с което експертите се занимават.

- Наскоро бе създаден генетично модифициран ембрион в Китай поради съществуването на CRISPR-Cas технологиите. Това бе новина в целия свят и е много спорен въпрос. Какво е Вашето мнение?

- Аз мисля, че има много начини да се погледне на този въпрос. Важен, може би не най-интересен, е въпросът на какво ниво са технологиите, можем ли да го направим по безопасен начин. Ясно е, че не знаем. Аз бях един от първите хора, които преподаваха CRISPR и направих първата клетка от бозайник, използвайки тази технология. В първата статия за CRISPR ми изказаха благодарности, но аз отказах да бъда съавтор, защото откривателят беше само асистент и беше важно за кариерата му. Ние не знаем колко е прецизна технологията, не знаем каква е честотата на грешките, ако поправим ген. Така че това са неизвестните. Освен това има и друга страна на този въпрос. Когато започнем да правим хора по дизайн, по проект, ние им налагаме нещо, с което те трябва да живеят до края на живота си. Те ще чувстват, че хората гледат на тях като различни, така че кой има правото да наложи на някой друг такова нещо? Ние имаме други начини да лекуваме болести и ставаме по-добри и по-добри. В Средиземноморието бета-талесемията почти изчезна чрез ранна диагностика на ембриона. Така че ние имаме други начини, с които да се справим с тези проблеми като изкуствено осеменяване или ембрионен трансфер. Не виждам каквото и да е оправдание да се прави ембрионно генно инженерство с хора, когато няма консенсус в обществото за извършването му. Скоро получих съобщение, че в Конгреса на САЩ е бил представен проект, според който академиите на науките на САЩ да разработят международни принципи за генното инженерство на човешки ембриони и какво да се прави с хора, работещи тайно от обществеността, получавайки информация от други хора.

- Вие сте израснал във ферма, имате ли хобита, какво правите, когато не се занимавате с научни изследвания?

- Аз не се занимавам с фермерство! Опитът ми във фермата беше важен, научи ме как да работя. Например, когато е горещ ден и трябва да прибереш сеното, не можеш да спреш по средата, защото е горещо. Второто нещо, което ме научи, е, че не искам да съм във фермата. Моите хобита са колоезденето, имам платноходка, с която плавам, обичам планинския туризъм, имам малка къща в Мейн далече от градовете, преди ловях риба, но вече не. Аз изпитвам наслада просто да изляза навън и да оставя природата да ми говори. Това е, което израстването във ферма означава. Природата ти говори, когато си във фермата. Не играя компютърни игри, аз имам по важни неща в живота си от колкото да играя компютърни игри.

Изказваме сърдечни благодарности на Кръстан Благоев, директор на програмата: Физика на живите системи в Националната научна фондация на САЩ, за осъществяването на това интервю.

ИЗБРАНО