Само месец, след като Йорданка Фандъкова пое поста министър на образованието в правителството на Борисов, през септември 2009 година тя стана кандидат за кмет на София от ГЕРБ. На нейно място министър стана Сергей Игнатов.

На 19 януари 2010 г. министърът на външните работи Румяна Желева подаде оставка, след като се провали на изпита за еврокомисар. Желева беше външен министър от 27 юли 2009 г. до 20 януари 2010 г. Борисов прие оставката й и като кандидат за еврокомисар, и като външен министър. На нейно място Министерство на външните работи пое Николай Младенов, дотогава министър на отбраната. Военен министър на негово място стана Аню Ангелов.

Първият здравен министър в кабинета на Бойко Борисов д-р Божидар Нанев подаде оставка на 30 март 2010 г. Поводът беше обвинение от прокуратурата за сключени неизгодни сделки, нанесли щети за около 2,5 милиона лева. В началото на декември м.г. обаче съдът оправда Нанев.

На негово място на 21 април 2010 г. беше назначена проф. Анна-Мария Борисова. Тя подаде оставка няколко месеца по-късно - на 29 септември, след като на сайта на МЗ беше публикуван проект за здравна реформа, който предвиждаше доплащане от страна на пациентите. Премиерът Борисов обяви, че Анна-Мария Борисова не е съгласувала проекта за здравна реформа и заради това трябва да си замине, а предвижданото 20 % доплащане в болничната помощ от Нова година няма да се осъществи. Здравният министър подаде оставка по време на заседание на Министерски съвет, след като часове по-рано беше обявила, че носи оставката си в папката.

На нейно място от септември месец бе назначен д-р Стефан Константинов. Той остана на поста до март 2012 г., когато бе сменен с Десислава Атанасова след скандал за цените на лекарствата.

В средата на декември 2010 г. министърът без портфейл Божидар Димитров подаде оставка заради принадлежността си към Държавна сигурност. На мястото му не бе назначаван никой, а ресорът на българите зад граница беше поет от вицепремиера и министър на финансите Симеон Дянков.

На 18 май 2011 г. от поста си се оттегли и министърът на транспорта Александър Цветков. На негово място дойде заместникът му Ивайло Московски, който заяви, че Александър Цветков е бил неразпознаваем в Европа и проблем е било освобождаването на добри специалисти в железниците, което е довело до проблемите в жп транспорта.

Оставка подаде и Росен Плевнелиев като министър на регионалното развитие и благоустройството, заради кандидат - президентската си кампания от ГЕРБ, след която беше избран за президент на България. На негово място дойде заместничката му Лиляна Павлова. След избирането си за вицепрезидент Маргарита Попова пък беше сменена като министър на правосъдието от Диана Ковачева.

На 15 март 2012 г. министърът на икономиката, енергетиката и туризма Трайчо Трайков подаде оставка след скандала с проваления бизнес форум в Катар. На негово място бе назначен Делян Добрев.

На 28 януари 2013 година оставка подаде министърът на образованието Сергей Игнатов. Той си тръгна заради големия скандал във Фонд "Научни изследвания". На 30 януари на заседание на Министерски съвет за министър на образованието беше назначен академик Стефан Воденичаров, чиято кандидатура беше гласувана от парламента.
На 18 февруари МС съобщи, че премиерът Бойко Борисов ще предложи на парламента персонални и структурни промени в правителството: Симеон Дянков да бъде освободен като заместник-министър председател и министър на финансите; министърът на регионалното развитие и благоустройството Лиляна Павлова да бъде избрана за вицепремиер, а Томислав Дончев да бъде избран за министър на финансите и управление на средствата от ЕС.

Анкета: Защо Борисов отстрани Дянков?